國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號）

為進一步落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，現(xiàn)就加強持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作有關(guān)事宜公告如下：

一、 嚴格委托生產(chǎn)的許可管理

（一） 申請人擬委托生產(chǎn)藥品、申請辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下稱B類許可證）或者申請B類許可證許可事項變更的，各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省級藥品監(jiān)管部門）應(yīng)當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第28號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》（2020年第47號），嚴格審核申請材料，嚴格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產(chǎn)的意見。

（二）各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》）和本公告有關(guān)規(guī)定對申請人開展現(xiàn)場檢查，重點檢查申請人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容，確認申請人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力。符合規(guī)定的，方可核發(fā)B類許可證或者批準相關(guān)變更。

委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。

（三）受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當嚴格審查企業(yè)接受委托生產(chǎn)的申請材料，并按照藥品GMP符合性檢查有關(guān)要求組織開展現(xiàn)場檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書；或者結(jié)合既往檢查和風險研判情況，依據(jù)對同一劑型或者同一生產(chǎn)線的檢查結(jié)果提供相關(guān)藥品GMP符合性檢查告知書。

受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當在簽收申請材料后15個工作日內(nèi)，依據(jù)藥品GMP符合性檢查結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見?，F(xiàn)場檢查、企業(yè)整改、技術(shù)審查和評定等所需時間不計入期限。

對于在新建車間或者新建生產(chǎn)線受托生產(chǎn)的、尚未獲得上市許可的品種，可以根據(jù)許可檢查的結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見。根據(jù)受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)的意見，委托方所在地省級藥品監(jiān)管部門可以受理B類許可證核發(fā)申請或者相關(guān)變更申請。

（四）各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當通過事前溝通等方式，指導(dǎo)申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗等準備工作后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。

（五）根據(jù)藥品上市注冊需要，新核發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證或者藥品生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)范圍、相應(yīng)生產(chǎn)范圍暫無產(chǎn)品取得上市許可的，應(yīng)當在藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)生產(chǎn)范圍后標注“（僅限注冊申報使用）”。

申報上市許可的申請未能獲得批準的，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當督促申請人在6個月內(nèi)申請注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

（六）委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗；產(chǎn)品應(yīng)當具有近五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄，且未發(fā)生過嚴重不良反應(yīng)和抽檢不合格的情況；受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當具備同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄。

持有人應(yīng)當按照現(xiàn)行技術(shù)要求，對擬委托生產(chǎn)的中藥注射劑或者多組分生化藥開展化學(xué)成分研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法研究、持續(xù)穩(wěn)定性考察研究、全面毒理學(xué)研究和藥品上市后研究。持有人還應(yīng)當對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現(xiàn)場審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗?zāi)芰M行評估。

持有人應(yīng)當向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交上述研究資料、藥品GMP現(xiàn)場審核報告和檢驗?zāi)芰υu估報告、近五年產(chǎn)品生產(chǎn)銷售記錄、不良反應(yīng)監(jiān)測總結(jié)報告、關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當對持有人提交的資料組織開展技術(shù)審評，確認有關(guān)情況符合要求的，方可批準委托生產(chǎn)。

在委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當每年對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現(xiàn)場審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗?zāi)芰M行評估。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當每年組織對持有人開展全面監(jiān)督檢查，并對相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當依法采取風險控制措施；委托生產(chǎn)品種發(fā)生嚴重不良反應(yīng)或者抽檢發(fā)現(xiàn)不合格情況的，應(yīng)當停止委托生產(chǎn)活動。

（七）受托生產(chǎn)企業(yè)存在以下不良信用記錄情形的，持有人應(yīng)當向所在地省級藥品監(jiān)管部門如實報告，并提交持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審核報告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗?zāi)芰Φ脑u估報告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評估報告。

不良信用記錄情形包括：

1.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

2.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；

3.近五年內(nèi)存在嚴重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。

持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當對上述審核報告和評估報告進行審查，確認受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系健全、具備相應(yīng)檢驗?zāi)芰Α⒎细黜椃ㄒ?guī)要求的，方可批準委托生產(chǎn)。

對存在上述不良信用記錄情形的，在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人還應(yīng)當每年向所在地省級藥品監(jiān)管部門定期提交上述審核報告和評估報告；持有人還要派員駐廠對委托生產(chǎn)過程進行管理，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合藥品GMP及法規(guī)要求。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當每年組織對持有人開展全面監(jiān)督檢查，并對相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當依法采取風險控制措施。

二、 強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理

（八）持有人應(yīng)當設(shè)立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系。持有人應(yīng)當對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風險管理能力進行評估，按規(guī)定與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議；應(yīng)當監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議約定的義務(wù)，確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行定期現(xiàn)場審核，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

（九）持有人應(yīng)當對物料供應(yīng)商進行評估批準，定期對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進行現(xiàn)場審核。持有人應(yīng)當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠檢驗結(jié)果抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標準。

（十）持有人應(yīng)當制定藥品上市放行規(guī)程，對受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關(guān)規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市。持有人應(yīng)當結(jié)合產(chǎn)品風險定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進行回顧分析，原則上每季度不少于一次風險研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。

（十一）持有人應(yīng)當按照藥品監(jiān)管有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，并認真實施；應(yīng)當結(jié)合產(chǎn)品特點，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準、備案后實施或者在年度報告中載明。

（十二）持有人可以自建質(zhì)量控制實驗室開展檢驗，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗，但應(yīng)當對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場考核；持有人應(yīng)當對受托檢驗的全過程進行監(jiān)督。

原則上，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業(yè)檢驗設(shè)備，持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構(gòu)進行檢驗；持有人應(yīng)當對第三方檢驗機構(gòu)資質(zhì)和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門報告。

（十三）對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風險。持有人應(yīng)當定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進行檢查，并根據(jù)風險評估情況設(shè)置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當積極配合，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中明確雙方責任義務(wù)。

（十四）生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人應(yīng)當持續(xù)提升全過程質(zhì)量管理水平，重點做好以下工作：

1.持有人應(yīng)當建立覆蓋生產(chǎn)用主要原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源原材料等）生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理體系。

2.持有人應(yīng)當每年對生產(chǎn)用主要原料的供應(yīng)商進行現(xiàn)場審核；委托生產(chǎn)品種涉及多場地生產(chǎn)的，應(yīng)當確保各場地生產(chǎn)用主要原料的產(chǎn)地、來源、供應(yīng)商和質(zhì)量標準等一致。

3.在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人應(yīng)當選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過程進行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等符合法規(guī)要求；派駐人員工作職責應(yīng)當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

4.藥品生產(chǎn)過程中，由受托生產(chǎn)企業(yè)對物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品進行檢驗的，持有人應(yīng)當自行或者委托第三方，定期對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展抽樣檢驗。原則上，每生產(chǎn)10批次成品，對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應(yīng)當對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗，并開展持續(xù)穩(wěn)定性考察；發(fā)生重大變更的，持有人應(yīng)當在變更獲批后至少對連續(xù)3批成品逐批抽樣檢驗。相關(guān)要求應(yīng)當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

（十五）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當嚴格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，積極配合持有人的現(xiàn)場審核和抽查檢驗，開放相關(guān)場所或者區(qū)域，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關(guān)材料。

三、 強化委托生產(chǎn)的監(jiān)督管理

（十六）各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當加強政策宣貫，督促持有人對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告要求開展全面自查。自查重點包括：覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程質(zhì)量管理體系的建立情況；組織機構(gòu)建立健全情況；關(guān)鍵崗位人員配備情況；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；培訓(xùn)考核、年度報告、藥物警戒、藥品追溯等制度建立實施情況；結(jié)合產(chǎn)品風險，定期組織回顧分析情況；定期組織自檢或者內(nèi)審情況。生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人還應(yīng)當對照本公告要求，重點對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進行自查。

（十七）各省級藥品監(jiān)管部門要落實屬地監(jiān)管責任，堅持風險管理理念，結(jié)合本行政區(qū)域內(nèi)持有人及相關(guān)品種特點，科學(xué)制定監(jiān)督檢查計劃，提升監(jiān)督檢查針對性。監(jiān)督檢查內(nèi)容應(yīng)當覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告相關(guān)要求，重點包括：組織機構(gòu)建設(shè)及關(guān)鍵崗位人員設(shè)置情況；持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的定期審核等工作情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產(chǎn)風險評估和清潔驗證情況；對委托生產(chǎn)品種發(fā)生重大偏差和檢驗結(jié)果超標調(diào)查處置情況；風險管理計劃制定實施情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒、培訓(xùn)考核等工作開展情況。對生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，各省級藥品監(jiān)管部門要對照本公告要求，重點對持有人委托生產(chǎn)全過程質(zhì)量管理情況開展監(jiān)督檢查。

各省級藥品監(jiān)管部門要定期組織對監(jiān)督檢查報告進行抽查審核，不斷提升檢查報告的質(zhì)量和監(jiān)督檢查的規(guī)范性。

（十八）各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當結(jié)合年度抽檢計劃，加強對委托生產(chǎn)品種的抽檢力度；對委托生產(chǎn)的無菌藥品等高風險品種、兒童用藥等重點品種，每年實施全覆蓋抽檢。

（十九）各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當監(jiān)督委托雙方根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求，結(jié)合產(chǎn)品特點和企業(yè)的實際情況，細化質(zhì)量管理措施，簽訂質(zhì)量協(xié)議并嚴格履行協(xié)議約定的責任，確保法定義務(wù)和相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范要求得到有效落實。嚴禁持有人通過質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當由持有人履行的義務(wù)和責任。

各省級藥品監(jiān)管部門要加強持有人關(guān)鍵崗位人員的培訓(xùn)和考核，督促持有人持續(xù)提升質(zhì)量管理水平和持續(xù)合規(guī)能力；要督促持有人建立責任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，積極引導(dǎo)持有人通過購買商業(yè)保險等形式，保證持有人具備符合法律要求的責任賠償能力。責任賠償能力應(yīng)當與產(chǎn)品的風險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標準等因素相匹配。

（二十）委托雙方不在同一個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的，相關(guān)省級藥品監(jiān)管部門要加強協(xié)同配合，加強檢查、抽檢、監(jiān)測、處罰等監(jiān)管信息共享，實現(xiàn)監(jiān)管有效協(xié)同。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門負責對持有人的日常監(jiān)管和委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查、抽檢。對委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查和抽檢，持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門可以單獨開展，也可以與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門聯(lián)合開展，或者商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門開展。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門負責受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管，并配合持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門對受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開展檢查和抽檢。

四、 其他事項

（二十一）本公告中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關(guān)要求，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理。

（二十二）血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；含麻醉藥品復(fù)方制劑、含精神藥品復(fù)方制劑以及含藥品類易制毒化學(xué)品復(fù)方制劑依照有關(guān)規(guī)定不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

（二十三）鼓勵生物制品持有人具備自行生產(chǎn)能力；生物制品持有人委托生產(chǎn)的，鼓勵優(yōu)先選擇應(yīng)用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗過程所有數(shù)據(jù)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強對動物來源原材料的生產(chǎn)過程控制。

鼓勵中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材，進一步保證生產(chǎn)用原料的質(zhì)量安全和穩(wěn)定供應(yīng)。

鼓勵持有人通過信息化手段加強委托生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，切實落實持有人全過程質(zhì)量管理主體責任。

（二十四）各省級藥品監(jiān)管部門要及時將藥品生產(chǎn)許可、監(jiān)督檢查、違法行為查處等監(jiān)管信息納入藥品安全信用檔案。涉及變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當在變更工作完成后30個工作日內(nèi)，將該品種歷次變更的備案、報告等結(jié)果數(shù)據(jù)匯集至國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺，并關(guān)聯(lián)至藥品品種檔案。

（二十五）委托生產(chǎn)情況與上述要求不一致的，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)限期整改；限期整改不到位的，依法暫停其委托生產(chǎn)活動；拒不整改的，依法吊銷藥品生產(chǎn)許可證或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，應(yīng)當發(fā)出告誡信，并依法采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用等風險控制措施；發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，應(yīng)當依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)查處。

（二十六）本公告自發(fā)布之日起執(zhí)行。原藥品委托生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定與本公告不一致的，按照本公告執(zhí)行。

特此公告。

國家藥監(jiān)局

2023年10月17日